【和信醫院雙週刊315】山頂洞人死於骨癌？癌症，與人類歷史一樣古老
人類的細胞有著百萬年來天生的「原罪」，即使在自然環境還沒有類似當代的空氣汙染，也沒有黑心油汙染食物的久遠久遠以前的年代，仍然無法完全迴避癌症的發生。……
最近，在美國的醫學集錦新聞報導看到一則有趣的新資訊。新聞的標題是 “Caveman with CancerC科學家使用一些先進的三度空間 x光技術重組一個一百七十萬年前的人類老祖宗骸骨化石，發現一個骨頭的大腫瘤，給了這位山頂洞人一個骨癌的診斷。
最近，在美國的醫學集錦新聞報導看到一則有趣的新資訊。新聞的標題是 “Caveman with CancerC科學家使用一些先進的三度空間 x光技術重組一個一百七十萬年前的人類老祖宗骸骨化石，發現一個骨頭的大腫瘤，給了這位山頂洞人一個骨癌的診斷。
山頂洞人死於骨癌
這個骨頭圖片的確高度懷疑是骨癌，而這位山頂洞人如果沒有死於一百多萬年前的常見死因（我猜想可能是找不到食物，饑荒而死；或是跟其他動物或其他人類搏鬥時，被擊敗，受傷而死），他的骨癌命運大概跟科技先進的今天，一個沒有接受治療的骨癌病人一樣：癌細胞佈滿肺臟，因呼吸衰竭而死。因為這位山頂洞人的肺老早就崩散分解成原子（atoms），滲入地層或散飄在空氣中，再也無法重組；但是這樣的猜想應該是很接近事實的。
癌症是人類百萬年來的「原罪」
這個故事引發的思考是人類的細胞有著百萬年來天生的「原罪」，即使在自然環境還沒有類似當代的空氣汙染，也沒有黑心油汙染食物的久遠久遠以前的年代，仍然無法完全迴避癌症的發生。 這也是近半世紀以來科學界對於「癌症到底是怎麼發生的？」這個議題的了解；也就是基因與環境的缺失都是致癌的重要因素。
人類（包括動物）依賴極端複雜的基因機制控制細胞的成長及分化；當錯誤發生時，也有一些修補機制來矯正，避免累積的錯誤造成更嚴重的後果。有些與生俱來的基因突變，幾乎是無可避免的，會在生命的某個時段造成癌症。但是，多數人的基因結構是大致完善的，不是命中註定要得癌的，卻因為不良的生活習性與環境不停地「挑釁，challenge」基因修復機制，造成這些出錯的細胞基因持續累積，終於導致癌症的發生。這些都是有關癌症科學研究的重要方向，讓我們能設計有效的預防及治療癌症的方法。雖然，延續這個題目有許多可以討論的議題，我想藉這個機會說明並釐清一般人常有的對基因檢查的誤解。
基因檢驗已成癌症治療重要資訊
近年來基因科技的突飛猛進，細胞基因突變的檢驗方法愈來愈成熟及普及，某些檢驗項目已經商業化（commercialized），也就是說不再只是實用價值尚未確定的研究試驗，也對於某些癌症的治療是不可或缺的資訊。
去年，美國著名的女星 Angelina Jolie 因為帶有乳癌基因（BRCA），在做了預防性的雙側乳房切除術後，進一步選擇卵巢切除術來降低卵巢癌的風險。這個BRCA基因突變是與生俱來的，也就是從父母那裡遺傳來的，是所謂的生殖細胞突變（germline mutation），不只是乳腺細胞、卵巢組織細胞，任何身體的細胞都遺傳了這個突變。
為什麼這個致癌基因沒有在嬰兒時期就造成癌症呢？因為BRCA突變只是個基因複製出錯時的一個失能修補工具，經年累月的錯誤基因的堆積，通常在大約四十到五十歲的年紀得癌。
其他致癌的生殖細胞突變的例子還有APC 基因突變造成家族性結直腸瘜肉綜合症（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），遺傳此一基因，大腸直腸會佈滿瘜肉，並且在三、四十歲左右就會得到結腸或直腸癌。
FAP註定了得癌的命運，所幸的是FAP相當罕見的。另一個比較常見的遺傳型大腸直腸癌是Lynch 症候群（Lynch Syndrome），是因為某些DNA配對錯誤時擔任修補的基因，帶有遺傳性的突變所致，像是MSH、 MLH、 PMS等。類似BRCA突變的致癌過程，因為經年累月的錯誤基因的堆積，通常在大約四十到五十歲的年紀造成大腸直腸癌；也可能造成子宮內膜癌和泌尿道癌。
其他比較不常見的遺傳型致癌基因突變，就不詳述。這類的生殖細胞突變（germline mutation）可以抽血檢驗，或是從口腔黏膜採樣做檢驗，因為所有的細胞都帶有這個基因突變。通常，醫師可能因為病人發病年齡不尋常的年輕，或是有顯著的家族癌症史，而建議做這類檢查。目前，這類檢驗的結果主要用於癌症篩檢（加強篩檢的方法及頻率），或甚至採取預防式的手術的措施；BRCA突變－－乳房切除術、卵巢切除術；APC突變－－大腸切除術。
基因檢查；找出癌細胞特異基因突變
多數時候，當癌症醫師建議做基因檢查時，指的是檢查癌細胞的某個特異基因突變。舉例來說，非小細胞肺癌細胞通常有大約兩百個基因是有突變的；但是目前在臨床上能用來決定治療用藥的突變只有少數幾個。其中對台灣病人（還有其他亞洲國家病人）特別重要的，是EGFR基因突變。
台灣病人相較於白種人有好幾倍高的EGFR突變率（近六成與僅只一成），可以受惠於西方科學家的研究發明成果，有神奇的標靶藥可以使用。這類的基因突變是所謂的體細胞突變（somatic mutation），只發生在癌細胞裡，不存在於其他正常的組織細胞中；不像BRCA可以用口腔黏膜細胞做檢查，EGFR必需有腫瘤切片標本才能檢查；通常，在診斷切片時所採得的標本，足以保留一些供做基因檢查所需。
有時候，腫瘤的位置可能不容易取得標本，而無法進行基因檢驗。所幸，近年來發展出的 cell free DNA提供了一個抽血就能做這類檢驗的可能性。原來，腫瘤細胞的DNA常常會脫落在血液循環中，因而提供了一個簡易的檢體採集管道。只是抽血檢驗的敏感度可能只有七成左右；當結果是陰性時，不能盡信，而仍然要想辦法取得切片標本做複驗。其他癌症使用特定基因檢測來決定用藥的例子，還包括大腸直腸癌RAS突變表示標靶藥 Cetuximab 不會奏效；黑色素瘤B-RAF突變也有特殊有效的標靶藥可以使用等等。
基因表現強弱可預測癌症惡性程度
最後，有一類的基因檢查則不是針對個別基因檢驗是否有突變，而是檢驗一群基因，就這些基因表現的強弱，預測癌症的惡性程度、轉移風險，做為癌症術後是否需要做預防性化學治療的重要參考指標。
在過去十年左右，這類檢驗特別是在乳癌治療的決定上，可說是有著革命性的影響。某些病人在傳統的標準治療準則下（依據腫瘤大小決定化療的必要與否）會被建議做化療，而這類的檢查結果可能顯示化療沒有助益；因此，幫助了醫師避免對這樣的病人做化療用藥，免去化療的身心負擔。
國際著名的檢驗工具例如 OncotypeDx, MammaPrint, EndoPredict（註）。並不是每個乳癌病人都需要這樣的檢查來做為治療的決定依據。哪些病人需要這類昂貴檢查，應該由醫師和病人在詳細討論之後，共同做成決議。
人類的抗癌漫漫長路，在最近的二十年有長足的進步。其中，基因方面的研究發展奠定了重要的基礎。關心腫瘤醫學發展的讀者們，Save your fork, for the best is yet to come!
(作者註：和信醫院根據多年來的乳癌基礎研究，也整理出一套具有預測乳癌復發風險的基因檢測工具。因為這是依據和信近千名乳癌病人的研究資料做成的結論，我個人的想法認為這是值得採用的幫助治療決定的檢驗。 )
完整版雙周刊請下載：和信治癌中心醫院與您315
作者／編者：胡涵婷醫師 (關島紀念醫院)
關鍵字：癌症基本知識
期數：315
出版日期：2016/11/01