【和信醫院雙週刊362】一個可能被誤解的診斷:漿細胞疾病(Plasma cell dyscrasia)

我常常感嘆不同國家漿細胞疾病群的診斷與治療，反應各別國家的財力。這些治療動輒是一年超過十萬美元的藥費，是許多國家、甚至包括美國很沉重或無法負擔的財務壓力。遺憾的是，這將持續是無解的醫界難題！

幾週前，接到一個已經十年沒見面的病人的電話。我喜出望外，很高興他十年來平安無事，見證了過去十多年來多發性骨髓瘤治療上的長足進步。

50歲得了多發性骨髓瘤

阿倫在2004年診斷多發性骨髓瘤。他當時才50歲，但是體重過重，有嚴重的糖尿病與高血壓。2004年，美國的多發性骨髓瘤治療選項包括傳統化療、thalidomide（沙利竇邁）、類固醇、velcade（萬科）；在成功的引導治療（induction）之後，年輕（小於70歲）的病人通常會接著接受高劑量化療及自體幹細胞移植。阿倫在診斷後的前兩年經歷了所有能用的藥，但是他的骨髓瘤始終很頑固，麻省總醫院的幹細胞移植團隊判斷才52歲的阿倫不適合高劑量化療及自體幹細胞移植。原因是引導治療無效的骨髓瘤，即使使用高劑量化療及自體幹細胞移植也是途勞無功的。阿倫還有一個棘手的心肌病變，也是讓移植醫師終於結論他不適合幹細胞移植的原因。阿倫的骨髓瘤症狀日益惡化，不僅需要使用愈來愈高劑量的止痛藥，而且造血功能嚴重受損，每兩三週就要輸一次血。

沒有 revlimid，他可能已經不在人世了

2006年6月，我引頸期盼的revlimid（瑞復美）終於通過美國食品藥物管理局（FDA）核准用於多發性骨髓瘤。但是因為種種處方規則的制約，revlimid一直要到2006年12月才正式上市。我在得知revlimid上市的當天，立刻給阿倫開了這個藥。他的腎功能已經因為骨髓瘤的緣故，有相當程度的受損，我給他使用最低劑量的revlimid；當時的感想是能做的都做了，剩下來的只有禱告奇蹟出現了。

阿倫在開始用revlimid後，血球很快地進步了，再也沒有輸血的需求，骨頭疼痛也逐漸舒解，慢慢地停掉止痛藥。2008年春天，我換工作。當時，阿倫已經使用revlimid一年半，病情在穩定的緩解狀態。我跟阿倫和他的太太蘇珊告別。他們擁抱著我，激動落淚。

阿倫對revlimid奇蹟般的反應超出我的期望，但是更令我驚訝到啞口無言的是，12年後的今天，阿倫已經停藥兩三年，但是他的骨髓瘤仍然在緩解狀態！我知道阿倫如果早五年就診斷多發性骨髓瘤，既沒有thalidomide、 velcade更沒有 revlimid，他可能已經不在人世了。

阿倫並不是多發性骨髓瘤唯一的幸運兒；我自己及我的同事們都有幾個類似阿倫這樣的突出病例（outliers），拜新藥之賜，十多年來，病情持續維持在穩定的完全或局部緩解狀態（complete or partial remission）。最近幾年，好幾個骨髓瘤新藥（註1）逐漸加入市塲，更是大幅度地擴充了骨髓瘤的治療選項；預期療效特佳的突出病例數會持續地增加。

一個骨髓裡的漿細胞異常增生的疾病

多發性骨髓瘤（簡稱骨髓瘤）是一個骨髓裡的漿細胞異常增生的疾病。漿細胞是淋巴細胞的一族，它們扮演重要的免疫功能－製造免疫球蛋白（immunoglobulins）。舉例來說，在你接受流行感冒疫苗後，你的免疫系統會指派一株漿細胞專門量身訂做驅逐流感病毒的免疫球蛋白。漿細胞透過免疫球蛋白基因的重組，可以應變於我們在日常生活環境中所遭遇的層出不窮的病毒、細菌等等微生物，量身訂做各式各樣具有特異性的免疫球蛋白來驅逐對我們身體有害的微生物。

你可以想像我們的血液裡有成千上萬的免疫球蛋白分子，每一個免疫球蛋白分子都有特定的任務，來自特定的工廠－指定的漿細胞株。在接受流感疫苗後，如果你得到與流感疫苗相同的病毒感染，因為你的免疫系統裡的某些漿細胞株已經「受訓」過，可以立即啟動，製造大量針對流感病毒的免疫球蛋白，保護你不發病，或減輕流感的病症。

嚴重感染是骨髓瘤病人常見的死因

漿細胞是宜家宜室的細胞，它們「住在」骨髓裡，不怎麼移動。正常情況下，漿細胞通常只占2%的所有骨髓裡的帶核的細胞（骨髓細有很多沒有細胞核的紅血球）。骨髓瘤是某個特定的漿細胞株過度的繁殖所造成的種種骨髓瘤症狀。骨髓裡的漿細胞群會侵蝕鏤空骨頭，造成疼痛甚至病理性骨折。漿細胞群逐漸占據骨髓的造血空間，導致貧血（紅血球過低）、白血球及血小板過低。這些不正常的漿細胞株製造單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin, M-spike protein），可能導致腎臟病變，甚至需要洗腎的嚴重的腎衰竭。其他骨髓瘤病人常見的併發症還包括高血鈣、周邊神經病變、及可能傷害心臟、腎臟的澱粉樣病變（amyloidosis）。此外，骨髓瘤病人血中雖然有很高的單株免疫球蛋白，他們的免疫功能是缺損的，一般的細菌足以造成嚴重感染，是骨髓瘤病人常見的死因。

MGUS病人每半年到一年做SPEP血液檢驗

骨髓瘤的主要診斷工具之一是血清蛋白電泳分析（serum protein electrophoresis, SPEP）。血清中不同的蛋白質因為所帶的電價不同在電泳池裡分別開來。其中，帶最高負電價的白蛋白（albumin）很快移動到電泳池的陽極端；帶最少負電價的免疫球蛋白動的最慢，停留在陰極端（附圖1）。典型的骨髓瘤的血清蛋白電泳分析會在gamma球蛋白區出現單株免疫球蛋白的尖峰（M spike）（附圖2）。當病人的SPEP檢驗出現一個很高的 M spike（大於3 g/dL），骨髓瘤的診斷幾乎是無疑的。

醫學上，不同的疾病可能有類似的表徵，於是醫生可能依循一絲線索，做各式各樣的檢驗，估計即使是茫茫大海，只要拋下大網，總是會加減撈到魚。SPEP 檢驗在美國好像是醫師喜歡用的大網檢驗之一，擧凡貧血、腎功能異常、週邊神經病變、心衰竭，都可能做這項檢驗；但是多數時候檢查結果正常，或是只看到一個小小的M spike，沒有足夠證據診斷骨髓瘤。美國最著名的醫院之一－梅約診所Dr. Robert Kyle在1978年為這個小M spike提議一個病名，叫做monoclonal clonal gammopathy of unknown significance, MGUS（意義不明的單株免疫球蛋白）。四十年來，對MGUS的觀察及統計發現在五十歲以上的美國大眾當中，大約3% 有MGUS；這些有MGUS的人每年只有大約1%會進展到骨髓瘤的程度。MGUS病人是不需要任何治療的，也沒有理由治療他們，因為我們既不知道MGUS是什麼原因造成的，而且多數MGUS病人年復一年都保持穩定，停留在MGUS的階段。追蹤的建議是每半年到一年做SPEP及少數相關的血液檢驗。

MGUS像生長緩慢型的攝護腺癌，觀察是最好的策略

骨髓瘤不像多數來勢洶洶的癌症，它不是在短短的幾個月或一兩年內發生的。理論上而言，每個骨髓瘤病人都有一段時間是處在MGUS的階段，因為 M spike  球蛋白不分量的多寡都是由異常增生的單株（monoclonal）漿細胞製造的（在正常情況下，漿細胞是多株的polyclonal，沒有任何突顯的“株群”）。臨床上，多數骨髓病人沒有記載MGUS的病史，因為SPEP並不是一項常規的抽血檢驗（也不應該被用於大網撈魚式的檢驗）。除了極少數的特例之外，合理的猜測是骨髓瘤病人在診斷前至少有三至五年的MGUS期。更令人玩味的是，有些病人的M spike 已經超過3g/dL，卻完全沒有上述的骨髓瘤「螃蟹」病癥（CRAB C: hypercalcemia, R: renal insufficiency, A: anemia, B: bone lesions）。這樣的狀況稱為smoldering myeloma 燜燒型骨髓瘤。因為這些病人類似MGUS病人，可能維持在穩定狀況好幾年，目前的建議也是保持觀察。這一群漿細胞疾病在學理上也是癌症（細胞不正常增生），但是MGUS，smoldering myeloma就像一些生長緩慢型的攝護腺癌，觀察是最好的策略。

velcade副作用是造成感染

86歲的拉歐先生是印度裔美國人，一個退休的物理學家，太太是退休的麻醉科醫師。他們的孩子當中有一個是內科醫師，還有一個侄子是放射腫瘤科醫師。他在11年前因為輕微貧血，做了大網式的檢驗，診斷MGUS。他的M spike逐年緩慢地增加，2010年，MGUS診斷3年後，他的醫師認為他的病進展到燜燒型骨髓瘤 smoldering myeloma，但是建議繼續追蹤。終於到了2013年，MGUS診斷7年後，他的腫瘤科醫師認為他的病已經進展到骨髓瘤的程度，建議他做治療。但是在他服用revlimid及類固醇短短兩個禮拜後，他變得意識不清，住入醫院。除了發現一些電解質異常及因治療造成的血球降低之外，沒有其他的問題可以解釋他的異常意識狀態。在停用revlimid及類固醇後，拉歐先生慢慢恢復意識；他的家人一致決定拉歐先生往後只接受追蹤觀察而不做骨髓瘤的藥物治療。

一年半前，拉歐先生的原腫瘤醫師離職後，我接續他的追蹤照顧。他清癯蒼白，但是精神蠻好的，每天固定散步一兩個小時。這時候，他的貧血已經是中等度，血色素只有8.5左右，腎功能也變差，肌酐酸2.5，但是沒有高血鈣或骨頭疼痛。在看了拉歐先生幾次之後，我們討論他2013年的住院事件也許是一個不尋常的revlimid及類固醇反應，也許可以試試其他骨髓瘤藥物來緩解疾病的惡化。他的醫師夫人層經接受過淋巴瘤治療，在她諮詢了她的腫瘤科醫師後，他們決定要試試看velcade 注射劑。2017年7月中，拉歐先生開始接受velcade注射，一開始沒有感覺任何副作用。但是八月底，使用velcade一個半月後，拉歐先生有輕微發燒及一些感冒症狀。這些症狀持續超過一個禮拜；他胃口盡失，又發生腹瀉，體力變得非常虛弱，並且持續有微燒。他的醫師兒子來到我的門診，對他的父母及我的治療骨髓瘤決定非常不悅。從事件發生的始末，我不得不同意拉歐先生的症狀是直接或間接的velcade副作用。兒子認為拉歐先生應該在家接受安寧照顧。我完全贊成這樣的決定，但是鼓勵他們至少做一些簡單的檢查，看看是否有容易治療的感染病。果真，拉歐先生有大腸桿菌的尿道感染；在使用抗生素後，他的所有症狀都逐漸康復。拉歐先生今年，2018年，MGUS診斷11年、骨髓瘤診斷5年後，他開始髖骨疼痛，也每兩個月就需要輸一次血。他的肌酐酸在3.0左右。他同意接受髖骨放射線治療來減輕疼痛；這也是他的醫師兒子及侄子同意的治療。希望這次拉歐先生不會有令人意外的嚴重副作用。

骨髓瘤20年沒有治療也有處穩定狀態

拉歐先生的病史是相當典型的，可以幫助我們對如光譜般的漿細胞疾病的了解。

許多年前，有個病人送我一本書，書名是「Living Proof活證」，發表於2002年，作者Michael Gearin-Tosh，是英國牛津大學的英文教授。他在54歲時，1994年，診斷骨髓瘤。這是缺乏有效骨髓瘤治療的時代。他的腫瘤科醫師建議他立刻接受化學治療，否則他會在短時間內骨頭渙散崩潰，她預測如果Gearin-Tosh教授不接受治療，只能活半年左右。Gearin-Tosh教授尋求其他好幾位腫瘤科醫師的意見，包括跨越到大西洋的這一端，見了幾個美國的腫瘤科醫師；所得到的預後估計及治療建議都大致雷同，差別只在醫師面對病人時的同理心及安慰病人能力上的不同。

Gearin-Tosh教授最終決定走另類治療的路線，包括嚴格的食療，定時灌腸，補品藥丸，針灸治療以及他書中描述的 Chinese breathing exercise（我猜是類似氣功的運作）。Gearin-Tosh教授的書包括他的血液檢查結果，顯示至少在疾病初期他所選擇的治療是有效的。他的書不乏支持者及反對者，特別是醫界許多反對者認為Gearin-Tosh教授會誤導許多骨髓瘤病人迴避能幫助他們的正規治療。為MGUS定名、廣受尊敬的Dr. Robert Kyle為這本書做客觀的註解。Dr. Kyle同意這些另類治療應該進一步的做科學化研究，但是也指出一些骨髓瘤病人有很遲緩的自然病程，他的病人當中也有少數幾個超過20年沒有治療而仍然處在穩定狀態。Gearin-Tosh教授在2005年病逝（死於敗血症，想必是骨髓瘤相關的），享年65，在骨髓瘤診斷後存活了11年。

治療動輒是一年超過十萬美元的藥費

我常常感嘆不同國家漿細胞疾病群的診斷與治療，反應各別國家的財力。我猜，在台灣，醫師不會像美國醫師動不動就開SPEP檢查，也不會常常診斷不需要被診斷的MGUS。我不知道美國花費在MGUS診斷與追蹤上的費用有多少？但相信是非常可觀的。而在骨髓瘤的治療上，雖然我為受惠於新治療藥物而長期存活的病人高興；這些治療動輒是一年超過十萬美元的藥費，是許多國家、甚至包括美國很沉重或無法負擔的財務壓力。遺憾的是，這將持續是無解的醫界難題！

註1：FDA核准的骨髓治療品項

－傳統化療，包括一般劑量化療（melphalan, Cytoxan, Adriamycin, Vincristine etc.）常合併類固醇；也包括高劑量化療及自體幹細胞移植。

－Immunomodulators – thalidomide, revlimid (lenolidomide), pomalyst (pomalidomide)

－Proteosome inhibitors – velcade (bortezomib), kyprolis (carfilzomib), ninlaro (ixazomib)

－Monoclonal antibodies – daratumumab, elotuzumab

－Histone deacetylase inhibitor – panobinostat

附圖1

附圖2

完整版雙周刊下載：和信治癌中心醫院與您362
作者／編者：胡涵婷醫師 (寄自波士頓)
關鍵字：多發性骨髓瘤, 癌症治療
期數：362
出版日期：2018/10/20